Безымянный хамелеон, проживающий в террариуме в окружении дешёвеньких игрушек, со скуки изображает из себя актёра и мечтает о поклонниках и настоящих приключениях. Во время переезда его хозяев волею судьбы его террариум вылетает на проезжую часть около пустыни Мохаве и разбивается, но герой чудом остаётся цел. Оправившись от падения, хамелеон знакомится с раздавленным автомобилем броненосцем и сам чуть не погибает под колёсами. Неубиваемый броненосец сообщает хамелеону, что собирается перейти на другую сторону дороги и что однажды они там встретятся, а пока что бездомному ящеру следует идти совсем в ином направлении — туда, где находится город Сушь, населённый животными. По дороге хамелеон чуть не становится пищей ястреба и, чтобы переждать ночь, прячется в водосточной трубе. Утром его выталкивает вода, и хамелеон сталкивается с игуаной Бобиттой, обеспокоенной тем, что кто-то сливает воду в пустыню. Бобитта довозит нового знакомого до Суши, где тот, включив всё своё актёрское мастерство и попутно придумав себе имя Ранго, оказывает впечатление на простодушных реднеков, преподнеся себя как странника, способного выпутаться из любой передряги. Внезапно в салун, где хамелеон «устраивал представление», входит банда местного бандита — ядозуба Плохого Билла, которого Ранго ненароком задирает. Билл готов стреляться, но, завидев ястреба, убегает в безопасное место. Ранго же не успевает спрятаться, и ему приходится бегать от смышлённого пернатого хищника по городу, пока ястреб не погибает под водонапорной башней, опору которой хамелеон непреднамеренно столкнул выстрелом из пистолета. Новоиспечённого «героя» приводят к мэру, который, несмотря на общее бедствие и катастрофическую нехватку воды, живёт довольно роскошно и владеет определёнными запасами живительной влаги. Мэр убеждает Ранго, что городу нужен кто-то, в кого можно поверить, и назначает хамелеона шерифом.
В среду, когда из водопровода по обыкновению приходит вода, все жители города вновь собираются у заветного места, но вместо воды из крана капает лишь грязь; оказывается, что в банке воды также осталось всего ничего жидкости. Ранго убеждает горожан экономить оставшуюся воду, но в этот же вечер по глупости выписывает старательскую лицензию кроту и двум его приспешникам луговым собачкам, и на утро выясняется, что остатки воды бесследно исчезли. Ранго осознаёт собственную ошибку и по совету мэра собирает отряд из восьмерых реднеков, Бобитты и ворона-«индейца» Раненой Птицы. Отряд пробирается под землёй вдоль водопровода, а выбравшись на поверхность, обнаруживает тело мистера Мерримака — владельца ограбленного банка. При этом обнаруживается нечто странное: Мерримак погиб, захлебнувшись.
Отряд добирается до земель, где обитает обширное семейство луговых собачек и кротов, трое из них только что добыли ту самую бутыль, что находилась в хранилище; Ранго уверен, что именно они совершили ограбление и убийство. Завязывается потасовка, в которой героям удаётся отнять бутыль. Всё семейство начинают погоню, оседлав летучих мышей, но на середине пути выясняется, что бутыль пуста. Обескураженный крот-лидер Бальтазар и двое его сыновей добровольно сдаются в плен. Вернувшись в Сушь, подавленный Ранго вспоминает слова Мэра «Тот, кто управляет водой, управляет миром», и догадывается, что именно мэр и стоит во главе заговора. Он находит Мэра, играющего в гольф с Плохим Биллом и его шайкой, и высказывает всё своё недовольство по поводу далеко идущих планов плохой компании (для осуществления которых мэру остаётся выкупить одно лишь ранчо Бобитты). Мэру не нравится такой расклад дел, и он приказывает Плохому Биллу вызвать Гремучку Джейка — змея с хвостом-пулемётом, самого страшного разбойника Дикого Запада.
В это время возмущённые горожане хотят повесить Бальтазара и его сыновей, не найдя иных козлов отпущения. Ранго, знающий, кто на самом деле украл воду, призывает обитателей Суши к благоразумию, но в этот момент прибывает Джейк, сумевший убедить присутствующих в том, что Ранго не тот, за кого себя выдаёт. Опозоренный хамелеон возвращается на обочину шоссе — место, с которого начал свой путь — и, не обращая внимания на поток машин, переходит через дорогу. На той стороне Ранго встречает Клинта Иствуда, принятого им за Духа Дикого Запада. Дух понимает речь хамелеона и объясняет тому, что от судьбы не убежишь, после чего уезжает. К Ранго подходит знакомый броненосец и втолковывает герою, что тот обязан спасти друзей от гибели; в это время растущие рядом «бродячие кактусы» начинают движение и поднимаются на возвышенность; хамелеон и броненосец следуют за растениями и находят плотно закрытый водопроводный вентиль недалеко от Лас-Вегаса.
У Ранго созревает план, и герой отправляется в ущелье кротов, которых убеждает прийти на помощь к невиновному Бальтазару, а заодно отвлечь внимание Джейка, составив из летучих мышей подобие ястреба — единственного существа, которого боится змей. Джейк быстро раскрывает обман, но слишком поздно: по команде броненосца разумные растения открывают вентиль, и Сушь заливают обильные струи воды, вызывая восторг у горожан и освобождая семью Бальтазара из тюрьмы. Ранго собирается стреляться с Джейком; Раненная Птица пытается помочь другу, взяв змея на прицел, но Джейк обращает внимание на ворона и ранит его. Мэр заставляет Ранго сдаться, угрожая жизни Бобитты, после чего запирает ящериц в своём хранилище, которое начинает быстро заполняться водой. Джейк доволен победой, но Мэру не нужны подобные союзники, ибо он хочет открыть свой бизнес, а бандитам в нём не место. Мэр наводит на змея дуло пистолета, но единственная оставшаяся пуля находится у Ранго; с помощью этой пули он разрушает стекло хранилища и освобождает себя и Бобитту. Мощный поток воды выталкивает их двоих, Мэра и всех бандитов на улицу города. Джейк признаёт в Ранго достойного соперника и, схватив Мэра, утаскивает последнего в пустыню, дабы отомстить предателю.